从试管里的手工摸索，到AI指挥的智能工厂——多肽是怎么一步步被”造出来”的？

Peptide Scientific Inc. | 2026年7月

先说一个你可能不知道的事实

你身体里正在发生一件很神奇的事：此刻，有成千上万种微小的分子在指挥你的身体运作——有的在告诉你”该吃饭了”，有的在帮你对抗入侵的细菌，有的在修复你昨天的皮肤损伤。这些分子有一个共同的名字：多肽。

胰岛素让你不用每天打针维持血糖、抗菌肽帮你的免疫系统打仗、美容肽让你的皮肤保持弹性……多肽就像身体里的”短信”，在细胞之间传递指令。听起来很厉害对吧？但问题是：这些天然多肽太脆弱、太少、太难获取了。科学家们花了一百多年，才学会了怎么在实验室里”人造”多肽——而且，这段历程远比你想象的精彩。

你知道吗？人体天然存在的多肽超过7000种，但目前能被人工合成的还只是一小部分。每一个新合成方法的突破，都意味着更多疾病可能被攻克。

这篇文章就是那一段”造肽之路”的故事。不用担心看不懂——我们会用最通俗的方式，把120年的科学突破讲成一个有趣的拼积木故事。

第一章：科学家想拼积木，但没有图纸（1902–1962）

想象一下：你面前有一盒积木，每块积木形状一模一样（这就是氨基酸），你要把它们按特定顺序拼成一条链（这就是多肽）。听起来不难？但问题是——

想象你在拼积木：每块积木有”两头”——一头想跟别的积木连，另一头也想连。如果你不加控制，积木就会乱连在一起，变成一团乱麻，而不是你想要的整齐链条。这就是1902年以前，化学家们面对的核心困境。

Emil Fischer：第一个说”我们能拼出链条”的人

1902年，德国化学家Emil Fischer站出来说：氨基酸是可以按顺序连起来的。他亲手拼出了最短的”链条”——只有两三块积木连在一起（二肽和三肽）。虽然短得可怜，但这证明了一件事：人工”造肽”不是天方夜谭。Fischer因此被称为”肽化学之父”，他打开了一扇门——尽管门后面是一条漫长而艰难的路。

“盖子”的发明：让积木不再乱连

要解决”积木乱连”的问题，关键在于：拼的时候，先把不想连的那一头”盖住”，只留出你想连的那一头。等这一步拼好了，再把盖子揭开，准备连下一块。

1932年，化学家Max Bergmann发明了第一个”盖子”——苄氧羰基（简称Z保护基）。有了盖子，化学家终于可以一步步按顺序拼积木了。但这方法有个致命缺点：每拼一块，就得把整条链条从溶液里捞出来、洗干净、再放回去拼下一块。就像你拼10块积木，要捞出来洗10次——拼到后面，链条越捞越少，到最后可能只剩下零头。超过10块积木的长链条，基本拼不出来。

早期的液相合成法，合成一条9个氨基酸的催产素（一种激素）要花好几个月，而且全靠手工操作——堪称”实验室里的绣花”。

催产素：第一条”拼出来”的活肽

1953年，Vincent du Vigneaud做了一件惊天动地的事：他拼出了催产素——一条9块”积木”组成的激素肽。这不是在试管里随便拼的装饰品，而是拼出来的东西跟身体里天然的一模一样，能真正发挥作用！du Vigneaud因此拿到了1955年的诺贝尔化学奖。

但说到底，催产素只有9块积木。拼更长的肽？在当时简直是噩梦。科学家们急切地想要一种更好的方法——一种不用每步都”捞出来洗”的方法。

第二章：有人想出了一个天才主意——把积木粘在板上拼（1963–1984）

1963年，故事迎来转折。洛克菲勒大学的R. Bruce Merrifield做了一个改变一切的决定：

天才主意来了：如果把第一块积木粘在一块板上（树脂），然后直接在板上往上拼——每拼一块，只要把板泡在水里洗一洗，多余的零件就冲走了，不用”捞出来”。等全部拼完，再用肽裂解系统——一种特殊的化学切割方法——把整条链条从板上干净地切下来。这就是固相肽合成（Solid Phase Peptide Synthesis，简称SPPS）的核心思想。

听起来简单对吧？但这恰恰是天才的地方——Merrifield把”每次都要捞出来洗”的噩梦，变成了”泡一泡就干净了”的简单操作。原来要几周甚至几个月的合成，现在只要几天甚至几小时。这就是后来被称为Merrifield固相肽合成的革命性方法——一个改变了整个肽化学领域的天才发明。

Merrifield那篇1963年的论文，成了《美国化学会志》历史上引用量第五高的论文——相当于一篇论文被全球科学家引用了超过一万次。

Merrifield拼出了什么？

他很快用这个方法拼出了舒缓激肽（9块积木）和血管紧张素（8块积木），证明这个方法真的好用。1969年，他更是干了一件震撼学术界的事：拼出了核糖核酸酶A——一条124块积木组成的”超级链条”，而且这条链条居然能像天然的酶一样催化化学反应！这证明了：化学合成的分子完全可以拥有和天然分子一样的功能。

Boc——更好的”盖子”

Merrifield还做了另一件重要的事：他淘汰了旧的Z保护基”盖子”，换上了一种新盖子——Boc（叔丁氧羰基）。新盖子的好处是：揭开它只需用一种温和的酸（三氟乙酸）冲一冲，就能快速脱落，跟”在板上拼积木→泡水洗→揭盖子→拼下一块”的流程完美配合。从此，Boc策略成了早期肽合成仪的核心化学方案。

诺贝尔奖：对一个天才主意的最高认可

1984年，Merrifield因为”发明了固相肽合成方法”独获诺贝尔化学奖——独享一个诺贝尔奖，这在化学奖历史上极为罕见。从1963年的论文到1984年的诺贝尔奖，SPPS用了21年彻底改变了肽合成的世界：把一个需要专家手工操作的精密化学流程，变成了可以标准化、自动化、规模化生产的技术。

第三章：机器开始替人干活——自动化时代来了（1965–1990）

SPPS的流程天然适合机器来做——拼积木→洗→揭盖子→再拼，每一步都重复、精确、可编程。于是，下一个顺理成章的突破就是：让机器来干。

第一台”拼积木机”

1965年，Merrifield自己动手组装了世界上第一台自动化肽合成仪。这台机器可以自动控制溶剂和试剂的输送、反应时间和洗涤周期——相当于一台”自动拼积木机”，不需要化学专家全程盯在旁边。虽然早期机器还很粗糙，但它打开了一扇大门：普通实验室也能制备合成肽，不再只有顶尖化学家才能做。

想象这就像从”手工缝衣服”到”缝纫机”的跨越：缝纫机不一定比手工更精致，但速度快了几十倍，而且普通人也能操作。第一台肽合成仪就是肽化学领域的”缝纫机”。

商业合成仪纷纷登场

1968年，第一台商业化肽合成仪上市了。此后，越来越多的公司开始制造基于Boc和Fmoc两种化学策略的自动合成仪。1987年，第一台商业多通道肽合成仪问世——意味着一台机器可以同时拼多条链条。这些设备让制药企业和CRO机构能够大规模提供定制肽合成服务，肽开始从实验室走向市场。

Fmoc——另一种”盖子”，温柔又好用

1970年，两位化学家Carpino和Han发明了另一种保护基”盖子”——Fmoc（9-芴甲氧羰基）。跟Boc盖子需要用酸来揭开不同，Fmoc盖子只需要用温和的碱溶液泡10分钟就脱落了，而且不会影响那些对酸敏感的部分。

这就好比：Boc盖子需要用”暴力锤子”砸开，而Fmoc盖子只需要”轻轻一按”就弹开了。温柔的方法意味着更少的损伤、更高的纯度、更好的产率。从此，肽合成进入了Boc和Fmoc”双轨并行”时代——两种盖子各有各的适用场景，Boc法肽合成仪和Fmoc法肽合成仪各有市场。

第四章：配角也很重要——树脂和保护基的进化（1967–1996）

前面的故事主角是Merrifield和SPPS，但别忘了：好的主角离不开好的配角。在SPPS里，”板”（树脂）和”盖子”（保护基）就是配角——它们的不断升级，让拼积木的过程越来越精细、越来越灵活。以下是几个关键进化节点：

1967：Sakakibara发明了HF裂解法——相当于发明了一把更锋利的”化学刀”，后来这套从树脂上切割肽链的技术逐渐发展成完整的肽裂解系统，能把拼好的肽链从板上干净利落地切下来

1970：BHA树脂出现——让拼出来的链条末端可以带一个”尾巴”（酰胺），更接近天然肽的真实形态；同年Fmoc保护基诞生

1973：Wang树脂问世——专门为Fmoc”温柔盖子”设计的板，后来成了Fmoc固相肽合成的标准载体，至今仍在广泛使用

1977：正交保护概念提出——相当于给积木装上了”多色盖子”，红色盖子只能用红色钥匙开，蓝色盖子只能用蓝色钥匙开，让复杂肽的精确合成有了理论基础

1987：Rink树脂问世——让Fmoc法也能拼出带”酰胺尾巴”的肽；Sieber连接子出现，让肽链的切割更温和

1988：2-氯代三苯甲基氯树脂出现——让拼好的肽链可以从板上”完整拆卸”，带着所有保护基一起下来，方便后续做更复杂的拼接

1996：假脯氨酸（Pseudoproline）登场——相当于一种”临时折叠器”，在拼积木的过程中防止链条自己乱缠在一起，大大降低了”困难序列”的合成失败率

第五章：从”一条一条拼”到”一次拼几百条”——高通量时代（1985–2010）

到了1980年代，科学家们不满足于一次只拼一条肽链了——他们想要一次拼出成百上千条不同的链条，快速筛选出有用的那几条。

想象这就像从”一个厨师做一道菜”升级到”自助厨房同时做100道菜”：高通量肽合成仪就像一个超级厨房，可以同时开100个灶，每个灶做不同的菜，做完之后你一口尝一口，找出最好吃的那几道。这就是药物筛选的逻辑——拼出大量不同的肽，快速找到能治病的。

肽库：一次拼出”万花筒”

1985年，并行合成方法被提出，让科学家可以在同一个实验里同时拼多条不同的肽。1988年，”分混合成”（split-mix）策略问世，用它可以制备包含成千上万种不同肽的”肽库”。肽库技术让药物筛选和构效关系研究的速度飞跃——过去需要逐条合成、逐条测试，现在可以批量制造、批量筛选，直接催生了高通量肽合成仪的市场需求。

Native Chemical Ligation：把短链条焊成长链条

1994年，Stephen Kent发明了原生化学连接（NCL）——一种在水溶液中把两条短肽链”无缝焊接”成一条长链的方法。这就像你拼不出一条100块的链条，但你可以先拼两段各50块的，再用一种特殊的”化学焊枪”把它们焊在一起。NCL让化学合成能触及的长度从约50个氨基酸跃升到100甚至200以上，2007年有人用这种方法拼出了203个氨基酸的HIV蛋白酶——把肽合成的天花板直接捅到了蛋白质级别。

订书肽：给链条加一把”锁”

2000年，科学家们想出了另一个妙招——订书肽。有些肽链条在体内很容易”散架”（失去活性形状），于是Verdine和Schafmeister发明了一种”化学订书钉”，把链条的关键部分钉住，让它保持稳定的形状。就像你折纸时用订书钉固定形状一样——订书肽让肽分子在体内的存活时间和穿透能力大幅提升。环肽合成技术也在同期快速发展。这些新结构对传统线性合成提出了挑战，推动了合成策略和仪器设计的新一轮革新。

第六章：AI当指挥、微波当加速器——新一代智能合成（2010至今）

微波肽合成仪：给”慢反应”按下快进键

有些肽链在拼的过程中会”卡住”——链条自己在树脂上乱缠，新积木拼不上去。传统的解决方法是等很久、加更多试剂，效率很低。

2010年代，微波肽合成仪登场了。微波就像一个”加热快进键”——精准控温、快速推动反应，把原本需要30分钟的肽偶联反应耦合步骤缩短到几分钟，同时还能帮助”卡住”的链条解开纠缠。微波肽合成仪很快成了实验室里对付”顽固肽链”的首选武器。

异步合成：一台机器，同时干六件不同的事

传统的多通道合成仪虽然能同时拼多条肽链，但有个限制：所有通道必须做同样的事——就像六个人同时做同一道菜。

异步合成就像六位厨师在同一厨房各做自己的菜：异步肽合成仪打破了旧限制——每个通道可以独立设定自己的食谱（序列、活化方法、反应时间），真正做到”一机多任务”。从6通道的Nova系列研发级合成仪到106通道的Tetras高通量平台，异步架构代表着肽合成仪从”批量并行”到”智能并行”的跃迁。

AI开始帮忙：帮你预测哪里会卡住

现在，AI也开始参与肽合成了。AI算法可以看一条肽链的序列，提前告诉你”第23步可能会卡住”、”这一步用哪种试剂效率最高”——相当于给你一份”拼积木攻略”，让你不用一路试错。同时，绿色化学理念也在改变合成仪的设计——溶剂回收技术可以减少40%的溶剂浪费，环保方案正在替代有毒的DMF溶剂；实时紫外监测让你在拼的过程中就能看到每一步拼得好不好，不用等到最后才发现问题。这些趋势指向一个共同的方向：更智能、更绿色、更透明。

结语：120年的拼积木之旅，远未结束

从Fischer1902年说”我们能拼出链条”，到Merrifield1963年发明”粘在板上拼”的方法，到今天AI指挥的异步高通量肽合成平台——多肽合成走了一段跨越120年的旅程。

每个里程碑——保护基”盖子”、固相合成”粘板法”、自动化”拼积木机”、微波”快进键”、异步”多任务厨房”、AI”攻略预测”——都不是孤立的技术突破，而是层层递进、彼此支撑的进化节点。而每一次进化，都意味着更多疾病可能被攻克、更多药物可能被发现、更多人的健康可能被改善。

作为一家专注于肽合成仪研发与制造的肽合成仪制造商，缔仑生物（Peptide Scientific Inc.）正是站在这段百年积淀之上。从Nova系列研发级合成仪到Atlas中试级平台，从Sirius工业级设备到Tetras 106通道高通量异步合成仪，每一款产品都承载着肽合成发展简史中每一代技术的精华。

了解更多关于缔仑生物PepAxis™肽合成系统的信息，请访问 https://www.peptidescientific.com/ 。

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